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[AI서재] 인공지능이 여는 생명과학의 새 시대 - 6.2 오페론(Operon) 구조 및 미생물 조절 경로 해석을 위한 전문가 융합 프레임워크(MicroFuse)
인공지능이 여는 생명과학의 새 시대
6.2 오페론(Operon) 구조 및 미생물 조절 경로 해석을 위한 전문가 융합 프레임워크(MicroFuse)
김경진 변호사
지하철 객차 여러 량이 한 줄로 붙어 기관사 한 사람의 손에 움직입니다. 세균의 유전자도 그렇게 붙어 있습니다. 젖당을 분해하는 데 필요한 효소 세 개의 유전자가 게놈 위에 나란히 놓이고, 앞쪽 스위치 하나가 켜지면 셋이 함께 읽힙니다. 이 한 묶음을 오페론(Operon)이라고 부릅니다. 프로모터 하나 아래 여러 유전자가 하나의 mRNA로 전사되는 단위입니다.
1961년 프랑수아 자코브(François Jacob)와 자크 모노(Jacques Monod)가 대장균의 젖당 오페론(Lac Operon)을 밝혀냈습니다 [1]. 배지에 젖당을 넣으면 스위치가 열리고, 포도당이 함께 있으면 닫힙니다. 세균은 필요할 때만 효소를 만들어 재료와 힘을 아낍니다. 이 발견 이후 오페론은 원핵생물이 환경 변화에 맞춰 대사를 켜고 끄는 기본 단위로 자리 잡았습니다.
모노가 남긴 성장 곡선 그림에는 계단이 두 개 있습니다. 포도당과 젖당을 함께 넣은 배지에서 대장균은 먼저 포도당만 먹고 한 번 자랍니다. 포도당이 떨어지면 잠시 멈춥니다. 그 정지 구간 동안 세균은 젖당 오페론을 켭니다. 그러고 나서 두 번째 계단을 오릅니다. 멈춰 선 그 몇 분이 유전자 스위치가 돌아가는 시간이었습니다. 눈에 보이지 않는 조절 회로를 곡선 하나로 그려 낸 실험입니다.
서열만 보고 오페론의 경계를 찾는 일은 생각보다 고약합니다. 유전자와 유전자 사이 빈 구간의 길이가 일정하지 않습니다. 짧으면 같은 묶음일 가능성이 높지만 예외가 흔합니다. 묶음 안쪽에 보조 프로모터가 숨어 있어 상황에 따라 뒷부분만 따로 읽히기도 합니다. 전사를 끝내는 머리핀 구조가 애매하게 생긴 경우도 많습니다. 규칙 몇 개를 적어 두고 기계적으로 자르면 반드시 틀립니다.
2001년부터 2009년 사이에 나온 방법들은 유전자 간 거리, 기능 주석의 일치, 발현 상관관계를 확률 모형으로 묶었습니다 [2][3][4]. 대장균과 고초균처럼 실험 자료가 두껍게 쌓인 종에서는 잘 맞았습니다. 걸림돌은 새로 복원한 메타게놈 유전체였습니다. 이름도 없는 문(Phylum)에 속한 균의 유전자에는 참고할 주석도, 발현 데이터도 없습니다.
그래서 유전체 자체를 언어처럼 배우는 모델이 나왔습니다. 2025년 7월 공개된 Bacformer는 세균 게놈 하나를 단백질의 나열로 봅니다 [5]. 문장이 단어의 나열이듯 게놈은 단백질의 나열이라는 관점입니다. 게놈 130만 개, 단백질 서열 30억 개로 학습했습니다. 각 단백질은 ESM-2로 먼저 벡터가 되고, 그 벡터들이 순서 정보를 달고 트랜스포머에 들어갑니다. 연구진은 이 모델이 예측한 오페론 구조를 롱리드 RNA 시퀀싱으로 확인했고, 단백질 상호작용 예측은 AlphaFold3로 대조했습니다.
2026년 5월 9일 공개된 MicroFuse는 여기서 한 걸음 더 나갑니다 [6]. 두 종류의 증거가 있습니다. 하나는 단백질 자체가 무엇인가에 관한 증거입니다. 구조까지 배운 단백질 언어 모델 ProstT5가 이 쪽을 맡습니다. 다른 하나는 그 유전자가 게놈 어디에 어떻게 놓였는가에 관한 증거입니다. Bacformer가 이 쪽을 맡습니다. 두 벡터를 그냥 이어 붙이면 될 것 같지만, 그러면 둘이 서로 다른 말을 할 때 무슨 일이 벌어지는지 모델이 배우지 못합니다.
MicroFuse는 전문가 넷을 둡니다. 단백질 전문가, 게놈 맥락 전문가, 둘이 같은 말을 할 때를 맡는 합의 전문가, 둘이 어긋날 때를 맡는 충돌 전문가입니다. 라우터가 두 벡터를 함께 보고 넷에게 발언권을 나눠 줍니다. 회의실에 네 사람을 앉혀 놓고, 의견이 갈릴 때 갈등을 다루는 사람에게 마이크를 더 주는 구조입니다. 학습에는 두 모달리티를 같은 공간으로 끌어당기는 InfoNCE 정렬과, 의견이 갈리는 사례에 가중치를 더 얹는 대조 학습을 함께 씁니다.
두 증거가 어긋나는 일은 드물지 않습니다. 세균은 다른 종에게서 유전자 덩어리를 통째로 받아 옵니다. 수평 유전자 이동입니다. 항생제 내성 유전자가 이렇게 옮겨 다닙니다. 파지가 게놈 한가운데에 자기 DNA를 밀어 넣고 나가기도 합니다. 이런 자리에서는 옆에 나란히 놓인 두 유전자가 하는 일이 서로 무관합니다. 반대로 기능이 같은 두 유전자가 게놈 양쪽 끝에 멀리 떨어져 있기도 합니다. 배치를 믿으면 틀리고 기능을 믿어도 틀리는 자리, 충돌 전문가가 맡는 곳이 바로 거기입니다.
평가용 데이터도 새로 만들었습니다. OG-Operon100K는 OMG 메타게놈 코퍼스에서 뽑은 유전자 쌍 10만 개입니다. 같은 가닥에 놓이고 사이 간격이 짧은 쌍 5만 개를 양성으로, 간격이 크거나 배치가 어긋난 쌍 5만 개를 음성으로 삼았습니다. 학습 68,692쌍, 검증 14,169쌍, 시험 17,139쌍으로 나누되 스캐폴드 단위로 갈라 같은 조각이 양쪽에 걸치지 않게 했습니다.
스캐폴드 단위로 나눈 대목을 그냥 지나치면 안 됩니다. 메타게놈 조각 하나에서 나온 유전자 쌍이 학습과 시험에 함께 들어가면, 모델은 문제를 푸는 대신 답을 기억합니다. 시험 점수는 올라가고 실력은 그대로입니다. 같은 문제집을 풀고 같은 문제집으로 시험을 보는 셈입니다. 이 논문이 조각 단위로 칼을 댄 것은 점수를 낮추더라도 정직한 숫자를 얻겠다는 선택입니다.
숫자를 그대로 옮기겠습니다. MicroFuse의 AUROC는 0.6616입니다. 두 벡터를 그냥 이어 붙인 기준선이 0.6587, ProstT5만 쓴 모델이 0.5884, Bacformer만 쓴 모델이 0.5841이었습니다 [6]. 융합이 이겼지만 기준선과의 차이는 0.003입니다. 한쪽만 쓴 모델과 비교하면 0.07 넘게 벌어집니다. 두 시선을 합치는 일에는 분명한 값이 있고, 합치는 방식을 정교하게 다듬는 데서 나오는 이득은 아직 작습니다. 논문은 서열 유사도가 오히려 사람을 헷갈리게 만드는 어려운 사례에서 이득이 컸다고 적었습니다.
0.66이라는 숫자가 낮아 보인다면 맞습니다. 같은 해 5월 21일 발표된 트랜스포머 기반 오페론 예측 모델은 대장균에서 정확도 87.5퍼센트, 혼합 종 조건에서 F1 84.96퍼센트를 기록했습니다 [7]. 다만 두 연구가 푸는 문제가 다릅니다. 뒤쪽은 실험 주석이 촘촘한 모델 생물의 게놈을 다뤘고, MicroFuse는 이름 없는 메타게놈 조각을 다뤘습니다. 교과서를 펴 놓고 푸는 시험과 백지 위에서 푸는 시험을 같은 점수표로 볼 수는 없습니다.
유전체 언어 모델을 향한 경고도 나왔습니다. 2026년 4월 8일 공개된 한 연구는 조절 요소의 위치를 일부러 어긋나게 넣는 시험을 만들어 유전체 언어 모델 다섯 개를 검사했습니다 [8]. 모델들은 틀린 자리에 놓인 조절 요소에 더 높은 점수를 줬습니다. 파라미터 100개짜리 작은 모델이 수십억 파라미터 모델을 앞질렀습니다. 크기의 문제가 아니라 구조의 문제라는 뜻입니다. 게놈에서 위치는 배경이 아니라 내용입니다. 오페론 예측이 어려운 까닭도 여기에 있습니다.
그럼에도 이 지도를 기다리는 사람들이 있습니다. 합성생물학 연구자가 균주에 인공 대사 경로를 심을 때, 삽입 지점이 기존 오페론 한가운데면 원래 회로가 끊깁니다. 유전자 회로 설계를 강화학습으로 자동화하려는 시도가 2026년 5월에도 나왔는데 [9], 이런 도구가 내놓는 설계안이 실제 균주 안에서 돌아가려면 내인성 회로의 지도가 먼저 있어야 합니다. 상수도 생물여과기의 성능을 물리 법칙과 함께 예측하는 모델도 미생물 군집의 기능 구성을 입력으로 씁니다 [10]. 미생물 군집을 다루는 공학은 결국 누가 누구와 한 묶음으로 켜지는지를 아는 데서 출발합니다.
앞 절에서 다룬 생합성 유전자 클러스터도 대부분 오페론입니다. 항생물질 하나를 만들려면 효소 열 개가 순서대로 일해야 하고, 그 효소들의 유전자는 한 스위치 아래 묶여 있습니다. 클러스터의 시작과 끝을 잘못 자르면 조립 라인의 앞부분만 들고 오는 꼴이 됩니다. 다른 미생물에 옮겨 심어도 물질이 나오지 않습니다. 배양되지 않는 균의 유전체에서 새 항생제를 캐내려는 시도가 오페론 경계 문제와 한 줄로 이어지는 이유입니다.
오페론 예측은 화려한 분야가 아닙니다. 논문 한 편이 올린 AUROC가 0.003이면 기사가 되지 않습니다. 그런데 저는 그 0.003이 정직해 보입니다. 두 종류의 증거가 어긋나는 순간에 따로 이름을 붙이고, 그 순간을 맡을 전문가를 따로 둔 것. 그것이 이 논문이 남긴 자리입니다. 접시 위에서 자라지 않는 균의 유전자 배치를 읽어 내는 일은 이제 막 시작됐습니다.
근거 및 참고문헌
[1] Jacob, F., & Monod, J. (1961). Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins. Journal of Molecular Biology, 3(3), 318-356. https://doi.org/10.1016/S0022-2836(61)80072-7
[2] Ermolaeva, M. D., White, O., & Salzberg, S. L. (2001). Prediction of operons in microbial genomes. Nucleic Acids Research, 29(5), 1216-1221. https://doi.org/10.1093/nar/29.5.1216
[3] Price, M. N., Huang, K. H., Alm, E. J., & Arkin, A. P. (2005). A novel method for predicting operons in genome sequences. Nucleic Acids Research, 33(3), 880-892. https://doi.org/10.1093/nar/gki232
[4] Mao, F., Dam, P., Chou, J., Olman, V., & Xu, Y. (2009). DOOR: a database for prokaryotic operons. Nucleic Acids Research, 37(Database issue), D459-D463. https://doi.org/10.1093/nar/gkn757
[5] Wiatrak, M., et al. (2025). A contextualised protein language model reveals the functional syntax of bacterial evolution. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.07.20.665723
[6] Cho, S. (2026). MicroFuse: Protein-to-Genome Expert Fusion for Microbial Operon Reasoning. arXiv preprint arXiv:2605.08815. https://arxiv.org/abs/2605.08815
[7] Assaf, R., & Fakhri, B. (2026). Transformer-based operon prediction using textual representations of gene pairs. Bioinformatics Advances, 6(1), vbag140. https://doi.org/10.1093/bioadv/vbag140
[8] Cheng, B., & Zhang, J. (2026). The Mechanistic Invariance Test: Genomic Language Models Fail to Learn Positional Regulatory Logic. arXiv preprint arXiv:2604.06549. https://arxiv.org/abs/2604.06549
[9] Flynn, N. (2026). GenCircuit-RL: Reinforcement Learning from Hierarchical Verification for Genetic Circuit Design. arXiv preprint arXiv:2605.14215. https://arxiv.org/abs/2605.14215
[10] Uzma, Cholet, F., Quinn, D., Smith, C., You, S., & Sloan, W. (2025). EnviroPiNet: A Physics-Guided AI Model for Predicting Biofilter Performance. arXiv preprint arXiv:2504.18595. https://arxiv.org/abs/2504.18595