प्रयोगशाला में रात के ग्यारह बजे हैं। एक रोबोटिक हाथ एक पारदर्शी 384-वेल प्लेट के ऊपर मंडरा रहा है। प्रत्येक वेल में, एक अलग रासायनिक यौगिक युक्त एक अकेली बूंद गिरती है। अगली सुबह, एक फ्लोरेसेंस प्लेट रीडर यह दर्ज करता है कि कौन से वेल डार्क (अंधेरे) हो गए। एक डार्क वेल एक प्रत्याशी हिट (candidate hit) का संकेत देता है। यह उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग (HTS) है: जैविक प्रतिक्रियाओं को आनुभविक रूप से मापने के लिए भौतिक टेस्ट ट्यूबों में भौतिक रासायनिक यौगिकों को प्रविष्ट कराना।

लघु अणु (Small molecule) औषधि खोज का पहला चरण एक ऐसे कम आणविक भार वाले कार्बनिक यौगिक की पहचान करना है जो किसी लक्षित प्रोटीन (Target protein) के उत्प्रेरक या बाइंडिंग पॉकेट में ताले में चाबी की तरह सटीक बैठता हो। चाबी का छेद अनियमित रूप से संरेखित होता है; केवल एक विशिष्ट चाबी ही उसमें फिट बैठती है। HTS एक-एक करके लाखों चाबियों का परीक्षण करके काम करता है। अभिकर्मकों (Reagents) पर लाखों डॉलर का खर्च आता है, और आमापन (Assay) के परिणामों में महीनों का समय लगता है। उस संपूर्ण खोज के बाद भी, स्क्रीनिंग कॉर्पोरेट कंपाउंड वॉल्ट में संग्रहीत कुछ मिलियन यौगिकों तक ही सीमित रहती है।

बाधा रासायनिक समष्टि (Chemical space) का पैमाना है। औषधि-समान लघु अणुओं (Small molecules) की संख्या लगभग 10 की घात 60 आंकी गई है। इसकी तुलना में कई मिलियन यौगिकों की लाइब्रेरी पानी की एक बूंद के समान है। हाल के वर्षों में, ऑन-डिमांड (make-on-demand) आभासी पुस्तकालयों ने इस अंतर को पाटना शुरू कर दिया है। अगस्त 2026 तक, Enamine REAL Space 94.5 अरब से अधिक खोजने योग्य और संश्लेषित करने योग्य अणु प्रदान करता है [6]—जो सितंबर 2025 (83 अरब) से 10 अरब से अधिक अणुओं का विस्तार है। ये अणु लगभग 200,000 इन-स्टॉक बिल्डिंग ब्लॉक्स पर 169 मान्य समानांतर संश्लेषण प्रोटोकॉल लागू करके तैयार किए जाते हैं। ऑर्डर किए गए यौगिक 80% से अधिक संश्लेषण सफलता दर के साथ तीन से चार सप्ताह में पहुंच जाते हैं। वे केवल कागज़ पर सैद्धांतिक संरचनाएं बने रहने के बजाय कूरियर द्वारा डिलीवर किए जाते हैं। निःशुल्क ZINC-22 डेटाबेस 37 अरब से अधिक क्रय-योग्य अणुओं को सूचीबद्ध करता है, जिसमें आणविक डॉकिंग (Molecular docking) के लिए तैयार 4.5 अरब पूर्व-परिकलित 3D संरूपण शामिल हैं [5]।

रोबोटिक लिक्विड हैंडलर्स के माध्यम से 94.5 अरब भौतिक अणुओं का मूल्यांकन करना असंभव है। इसके लिए चाबियों को इन सिलिको (In silico) डॉक करना होगा। AutoDock Vina जैसे पारंपरिक आणविक डॉकिंग सॉफ्टवेयर मोंटे कार्लो खोज [4] का उपयोग करके भौतिक बल क्षेत्रों (physical force fields) में लिगैंड (Ligand) पोज़ का नमूना लेते हैं, जिसमें वे स्टेरिक टकरावों (steric clashes) को त्यागते हुए कम-ऊर्जा वाले पोज़ को सुरक्षित रखते हैं। सटीक होने के बावजूद, यह धीमा है: एक अकेले लिगैंड की डॉकिंग में दर्जनों सेकंड लगते हैं। एक अरब यौगिकों का मूल्यांकन करने के लिए हफ्तों तक चलने वाले हजारों CPU की आवश्यकता होगी।

आणविक डॉकिंग (Molecular docking) दो आपस में जुड़ी समस्याओं को जोड़ती है: पोज़ पूर्वानुमान (Pose prediction - बाइंडिंग पॉकेट के भीतर लिगैंड के 3D ट्रांसलेशन, रोटेशन और डाईहेड्रल संरूपण का निर्धारण) और स्कोरिंग (Scoring - एक अदिश राशि के रूप में बंधन मुक्त ऊर्जा का अनुमान लगाना)। अक्सर, एल्गोरिदम गलत बाइंडिंग स्कोर के साथ प्रशंसनीय स्थानिक पोज़ उत्पन्न करते हैं। गणनाओं में वैन डेर वाल्स प्रतिकर्षण (van der Waals repulsions), हाइड्रोजन बंध (hydrogen bonds), हाइड्रोफोबिक वि-विलायन दंड (hydrophobic desolvation penalties), और एरोमैटिक पाई-पाई स्टैकिंग (aromatic pi-pi stacking) को ध्यान में रखा जाना चाहिए। इन भौतिक बलों के योग को कुछ आनुभविक विभव पदों (empirical potential terms) में सन्निकटित करने से गणना में त्रुटि उत्पन्न होती है।

DiffDock ने इस कम्प्यूटेशनल समस्या को नए सिरे से परिभाषित किया [1], जिसमें आणविक डॉकिंग (Molecular docking) को ऊर्जा अनुकूलन खोज के बजाय एक जनरेटिव डिफ्यूज़न प्रक्रिया के रूप में देखा गया। DiffDock लिगैंड (Ligand) की स्वातंत्र्य कोटियों (degrees of freedom) को तीन घटकों में विभाजित करता है: 3D स्थानिक स्थानांतरण, दृढ़ 3D घूर्णन, और आंतरिक मरोड़ वाले द्वितल कोण (torsional dihedral angles)। इस मैनिफ़ोल्ड पर डिफ्यूज़न प्रक्रिया को उलटकर सीधे बाइंडिंग पोज़ उत्पन्न किए जाते हैं। PDBBind बेंचमार्क (Benchmark) में, शीर्ष-1 भविष्यवाणियाँ 38% मामलों में प्रायोगिक क्रिस्टल पोज़ के 2 एंगस्ट्रॉम के भीतर रहीं, जबकि पारंपरिक भौतिकी-आधारित डॉकिंग के लिए यह 23% और पूर्व डीप लर्निंग (Deep learning) मॉडलों के लिए 20% था। जब क्रिस्टल संरचनाओं के बजाय कम्प्यूटेशनल रूप से अनुमानित AlphaFold प्रोटीन संरचनाओं (Protein structures) पर मूल्यांकन किया गया, तो प्रदर्शन का यह अंतर और बढ़ गया: पारंपरिक उपकरण घटकर 10.4% पर आ गए, जबकि DiffDock ने 21.7% का स्तर बनाए रखा।

इन संरचनाओं की नींव में इक्विवेरिएंट ग्राफ़ न्यूरल नेटवर्क (Equivariant Graph Neural Networks) स्थित हैं। इक्विवेरिएंस (Equivariance) यह सुनिश्चित करता है कि 3D इनपुट निर्देशांकों को घुमाने पर आउटपुट विन्यास भी ठीक उसी प्रकार घूमता है। प्लास्टिक के किसी आणविक मॉडल को 90 डिग्री घुमाने पर भी उसकी आंतरिक आबंध दूरियाँ अपरिवर्तित रहती हैं। इस ज्यामितीय निश्चरता को नेटवर्क वेट्स में समाहित करके, मॉडल विभिन्न यादृच्छिक कोणों पर घूर्णन परिवर्तनों को फिर से सीखने में प्रशिक्षण संगणना (training compute) को व्यर्थ करने से बचते हैं। DiffDock किसी दिए गए लिगैंड (Ligand) के लिए दर्जनों संभावित पोज़ का नमूना लेता है और एक समर्पित कॉन्फिडेंस मॉडल के माध्यम से उन्हें रैंक करता है, तथा अनिश्चित होने पर कम स्कोर देता है।

इन प्रगतियों के लिए वस्तुनिष्ठ मूल्यांकन आवश्यक है। PoseBusters अध्ययन ने मानक भौतिक और रासायनिक मानदंडों के आधार पर डीप लर्निंग डॉकिंग मॉडलों द्वारा उत्पन्न पोज़ का पुनर्मूल्यांकन किया [7], जिसमें ऐसे कई उदाहरण मिले जहाँ पोज़ ग्राउंड-ट्रुथ निर्देशांकों के करीब स्कोर करने के बावजूद गंभीर परमाण्विक स्टेरिक टकराव (atomic steric clashes), विकृत आबंध कोण, या अभौतिक त्रिविम रसायन (stereochemistry) से ग्रस्त थे। नए अनुक्रम (Sequence) पहचान वाले लक्षित प्रोटीनों (Target proteins) पर प्रदर्शन में गिरावट आई। डीप लर्निंग डॉकिंग सभी मानदंडों पर पारंपरिक भौतिकी इंजनों से समान रूप से बेहतर नहीं है। इसके परिणामस्वरूप, व्यावहारिक उत्पादन पाइपलाइनों में पहले न्यूरल नेटवर्क का उपयोग करके तेजी से प्रारंभिक पोज़ उत्पन्न किए जाते हैं, और उसके बाद भौतिकी-आधारित फ़ोर्स फ़ील्ड ऊर्जा न्यूनीकरण किया जाता है। यह हाइब्रिड रणनीति व्यावहारिक है: भौतिक नियमों के माध्यम से त्रिविम रसायन को लागू करते हुए न्यूरल अभ्यावेदनों से गति प्राप्त करना।

एक बार पोज़ निर्धारित हो जाने के बाद, ड्रग-टारगेट एफिनिटी (DTA) भविष्यवाणी [2] के माध्यम से बंधन शक्ति को परिमाणित किया जाना चाहिए, जिसे वियोजन स्थिरांक (Kd), संदमन स्थिरांक (Ki), या अर्ध-अधिकतम संदमक सांद्रता (IC50) के रूप में व्यक्त किया जाता है। कम संख्यात्मक मान अधिक मजबूत बंधन को दर्शाते हैं: माइक्रोमोलर बंधुता कमजोर होती है, नैनोमोलर लीड अनुकूलन के लिए व्यावहारिक होती है, और पिकोमोलर असाधारण रूप से शक्तिशाली बंधन को दर्शाती है। शुरुआती मॉडल 1D अनुक्रम (Sequence) स्ट्रिंग्स से बंधुता का अनुमान लगाते थे; आधुनिक प्रणालियाँ सीधे 3D परमाण्विक निर्देशांकों को पढ़ती हैं। TerraBind ने मोटे स्तर के संरचनात्मक निरूपणों का उपयोग करते हुए, पूर्व बेंचमार्क (Benchmark) की तुलना में अनुमान (Inference) की गति को 26 गुना बढ़ा दिया और साथ ही बंधन बंधुता (Binding affinity) भविष्यवाणी की सटीकता में लगभग 20% सुधार किया [8]। गति में यह वृद्धि मूल्यांकित किए जाने वाले प्रत्याशियों की संख्या का विस्तार करती है।

गति के व्यावहारिक प्रभाव को Boltz-2 [3] द्वारा स्पष्ट रूप से दर्शाया गया है। जहाँ मुक्त ऊर्जा क्षोभ (Free Energy Perturbation - FEP) बंधन मुक्त ऊर्जा गणनाओं के लिए स्वर्ण मानक प्रदान करता है, वहीं किसी एकल यौगिक का मूल्यांकन करने के लिए घंटों के GPU कंप्यूट की आवश्यकता होती है। FEP+ बेंचमार्क (Benchmark) पर, Boltz-2 ने 0.62 का पियर्सन सहसंबंध (Pearson correlation) प्राप्त किया, जिसने 1,000 गुना से अधिक तेज़ी से कार्य करते हुए स्थापित ओपन-सोर्स FEP पाइपलाइनों की बराबरी की। 140 अज्ञात संकुलों (Blind complexes) पर आयोजित CASP16 बंधुता आकलन चुनौती में, इसने सभी प्रतिस्पर्धी प्रस्तुतियों से बेहतर प्रदर्शन किया। गणना के समय को घंटों से घटाकर सेकंड में समेटना इस कार्य की प्रकृति को ही बदल देता है: यह दस प्रत्याशियों की जाँच करने वाले एक सत्यापन उपकरण को दस लाख यौगिकों की स्क्रीनिंग करने वाले एक खोज इंजन में रूपांतरित कर देता है।

वेट लैब (Wet lab) सत्यापन इस क्षमता को प्रदर्शित करते हैं। 5 अगस्त 2026 को, Deep Origin ने CD73 के विरुद्ध 80-अरब यौगिकों की आभासी लाइब्रेरी पर स्क्रीनिंग परिणामों की घोषणा की; यह एक ऐसा एंजाइम (Enzyme) है जिसका उपयोग कैंसर कोशिकाएँ एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा (Antitumor immunity) को दबाने के लिए करती हैं [9]। शीर्ष 183 अनुमानित प्रत्याशियों के भौतिक संश्लेषण और इन विट्रो (In vitro) परीक्षण से 56 सक्रिय हिट प्राप्त हुए—यानी 30.6% की हिट दर। उसी लक्ष्य पर पूर्व में की गई एक मशीन लर्निंग (ML) स्क्रीनिंग में केवल एक दुर्बल अवरोधक खोजने के लिए 335 यौगिकों का परीक्षण किया गया था (0.3% की हिट दर), जो 100 गुना सुधार को दर्शाता है। प्राथमिक लीड ने प्राकृतिक सबस्ट्रेट्स के पारंपरिक न्यूक्लियोटाइड मचान (Nucleotide scaffold) की नकल किए बिना 570 nM का सेलुलर IC50 प्राप्त किया, जिससे एक नवीन रासायनिक प्रस्थान बिंदु स्थापित हुआ। 183 यौगिकों का संश्लेषण करना एक ऐसा प्रायोगिक कार्यभार है जिसे एक एकल अकादमिक प्रयोगशाला एक महीने में पूरा कर सकती है, जबकि ऐतिहासिक अभियानों में समान परिणाम पाने के लिए हज़ारों भौतिक आमापन (Assay) की आवश्यकता होती थी।

सभी लक्ष्यों को आभासी स्क्रीनिंग (Virtual screening) से सरलता से नहीं साधा जा सकता। KRAS और MYC जैसे उथले और अविभेदित बंधन सतहों वाले प्रोटीनों के लिए, जनरेटिव मॉडल संघर्ष करते हैं। एक गहरा उत्प्रेरक विदर (Catalytic cleft) लघु अणु (Small molecule) रूपी कुंजियों को सरलता से समाहित कर लेता है, लेकिन सपाट प्रोटीन सतहें बहुत कम स्थिरकारी पॉकेट प्रदान करती हैं। ShallowBench ने यह मापने के लिए एक मानकीकृत बेंचमार्क (Benchmark) स्थापित किया कि उथले-पॉकेट वाले लक्ष्यों पर मॉडल का प्रदर्शन कितनी तीव्रता से गिरता है [10]। कठिन समस्याओं की सीमांत स्थितियों (Boundary conditions) को निर्धारित करना प्रगति के लिए अनिवार्य है।

उभरती हुई कार्यप्रणाली सुव्यवस्थित है: सुबह लक्ष्य के निर्देशांक लोड किए जाते हैं; कंप्यूट क्लस्टर पूरे दिन अरबों प्रत्याशियों की स्क्रीनिंग करता है; शाम तक 50 से 100 अणुओं की एक प्राथमिकता सूची तैयार कर ली जाती है। रोबोटिक लिक्विड हैंडलर, जो कभी 384-वेल प्लेटों को बिना सोचे-समझे भरता था, अब अभिकर्मकों को केवल मॉडल द्वारा निर्दिष्ट किए गए वेल्स में ही पिपेट करता है।

संदर्भ

[1] Corso, G., Stärk, H., Jing, B., Barzilay, R., & Jaakkola, T. (2022). DiffDock: Diffusion Steps, Twists, and Turns for Molecular Docking. arXiv preprint arXiv:2210.01776. https://arxiv.org/abs/2210.01776

[2] Khan, J., & Shuvo, M. H. (2026). Recent Advances in Deep Learning-Based Drug-Target Binding Affinity Prediction. arXiv preprint arXiv:2608.13797. https://arxiv.org/abs/2608.13797

[3] Passaro, S., Corso, G., Wohlwend, J., et al. (2025). Boltz-2: Towards Accurate and Efficient Binding Affinity Prediction. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.06.14.659707

[4] Trott, O., & Olson, A. J. (2010). AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry, 31(2), 455-461. https://doi.org/10.1002/jcc.21334

[5] Tingle, B. I., Tang, K. G., Castanon, M., et al. (2023). ZINC-22: A Free Multi-Billion-Scale Database of Tangible Compounds for Ligand Discovery. Journal of Chemical Information and Modeling, 63(4), 1166-1176. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c01253

[6] Enamine. (August 18, 2026). REAL Space. https://enamine.net/compound-collections/real-compounds/real-space-navigator

[7] Buttenschoen, M., Morris, G. M., & Deane, C. M. (2023). PoseBusters: AI-based docking methods fail to generate physically valid poses or generalise to novel sequences. arXiv preprint arXiv:2308.05777. https://arxiv.org/abs/2308.05777

[8] Rossi, M., Pederson, R., Wang-Henderson, M., et al. (2026). TerraBind: Fast and Accurate Binding Affinity Prediction through Coarse Structural Representations. arXiv preprint arXiv:2602.07735. https://arxiv.org/abs/2602.07735

[9] Deep Origin. (August 5, 2026). Deep Origin Introduces Novel Virtual Screening Architecture; Achieves 100-fold Hit Rate Jump on Challenging Target. https://deeporigin.com/news/virtual-screening-architecture-100-fold-hit-rate/

[10] Reddy, S., & Liu, S. (2026). ShallowBench: Benchmarking Generative Drug Design Models on Shallow-Pocket Targets. arXiv preprint arXiv:2606.06717. https://arxiv.org/abs/2606.06717