चरण 1 नैदानिक परीक्षण (Clinical trial) इकाई के टेलीमेट्री मॉनिटर पर, इलेक्ट्रोकार्डियोग्राम की तरंगें स्क्रीन पर प्रवाहित होती हैं। एक बिंदु पर, एक विशिष्ट अंतराल विस्तृत होता है: QT अंतराल (QT interval)। नैदानिक अन्वेषक ठहर जाता है। यदि इसे अनियंत्रित छोड़ दिया जाए, तो QT प्रोलॉन्गेशन (QT prolongation) टॉर्साडेस डी पॉइंट्स (Torsades de Pointes) को ट्रिगर कर सकता है, जो एक घातक वेंट्रिकुलर एरिदमिया (Ventricular arrhythmia) है। औषधि खोज में सबसे नुकसानदेह परिणाम वह नहीं होता जब कोई अणु अपने लक्ष्य से बंधने में विफल रहता है; बल्कि वह तब होता है जब वह गंभीर ऑफ-टारगेट विषाक्तता पैदा करते हुए भी लक्ष्य से प्रभावी ढंग से बंधता है।

नैदानिक परीक्षणों (Clinical trial) में प्रवेश करने वाले लगभग दस में से नौ औषधि प्रत्याशी (Drug candidate) विनियामक अनुमोदन (Regulatory approval) प्राप्त करने में विफल रहते हैं, जिनमें से एक बड़ा हिस्सा अप्रत्याशित विषाक्तता के कारण समाप्त हो जाता है। जब लघु अणु (Small molecule) कार्डियोमायोसाइट्स (Cardiomyocytes) में hERG पोटैशियम चैनल को बाधित करते हैं, तो विलंबित कार्डियक रिपोलराइजेशन QT अंतराल को लंबा कर देता है, जिससे अतालता (Arrhythmia) भड़क उठती है। hERG चैनल बार-बार ऑफ-टारगेट जोखिम प्रस्तुत करता है क्योंकि इसकी पोर गुहा हाइड्रोफोबिक और विशाल होती है, जो बेसिक एमाइन युक्त लिपोफिलिक मचानों (Lipophilic scaffolds) को ग्रहण कर लेती है—ये ऐसे रूपांकन हैं जो औषधीय रसायन विज्ञान पुस्तकालयों में आम हैं। रसायनज्ञ जिन कीमोटाइप्स (Chemotypes) को प्राथमिकता देते हैं, वे अक्सर उन्हीं से मेल खाते हैं जिनसे hERG चैनल बंधता है।

यकृत पूरक विषविज्ञानीय जोखिम प्रस्तुत करता है। हेपेटोसाइट्स (Hepatocytes) में साइटोक्रोम P450 (CYP) एंजाइम (Enzyme) ज़ेनोबायोटिक्स (Xenobiotics) का चयापचय करते हैं। यदि कोई दवा CYP आइसोफॉर्म्स को बाधित करती है, तो साथ में दी जाने वाली दवाएं निष्कासित होने में विफल रहती हैं और प्लाज्मा में विषाक्त सांद्रता तक जमा हो जाती हैं। वैकल्पिक रूप से, यकृत चयापचय एक अक्रिय मूल यौगिक को प्रतिक्रियाशील क्विनोन या एपॉक्साइड मध्यवर्तियों में परिवर्तित कर सकता है जो कोशिकीय प्रोटीनों को सहसंयोजक रूप से संशोधित करते हैं। ड्रग-इंड्यूस्ड लिवर इंजरी (DILI) से फार्मास्युटिकल कंपनियों को सालाना करोड़ों डॉलर का नुकसान होता है। चूंकि गंभीर अज्ञातहेतुक (Idiosyncratic) DILI 10,000 रोगियों में से केवल एक में होती है, इसलिए यह अक्सर शुरुआती नैदानिक परीक्षणों (Clinical trial) के दौरान पकड़ में आने से बच जाती है, जबकि प्रीक्लिनिकल पशु विषविज्ञान मॉडल मानव DILI उत्पन्न करने वाले लगभग आधे यौगिकों को पहचानने से चूक जाते हैं [1]।

कम्प्यूटेशनल रूप से इन सुरक्षा जोखिमों का पूर्वानुमान लगाने में प्रगति हुई है। hERG अवरोध पूर्वानुमान में, आणविक फिंगरप्रिंट का उपयोग करने वाले एन्सेम्बल मॉडलों ने क्रॉस-सत्यापन में 84.9% सटीकता और 0.887 का AUROC हासिल किया, हालांकि आउट-ऑफ-डिस्ट्रिब्यूशन रासायनिक सेटों पर मूल्यांकन किए जाने पर AUROC गिरकर 0.786 रह गया [1]। हेपेटोटॉक्सिसिटी में, 2025 में जारी 300 दवाओं के प्रति मानव कोशिकीय प्रतिक्रियाओं की प्रोफाइलिंग करने वाले एक टॉक्सिकोजेनोमिक्स संसाधन ने 100% विशिष्टता पर 88% संवेदनशीलता के साथ DILI का पता लगाया [2]। यद्यपि ये क्लासिफायर खतरनाक अणुओं की पहचान करते हैं, वे निष्क्रिय फ़िल्टर के रूप में कार्य करते हैं: प्रभावकारिता को बनाए रखते हुए विषाक्तता को कम करने के लिए कोई स्पष्ट रासायनिक संशोधन प्रस्तुत किए बिना केवल अणुओं को जोखिम भरे रूप में चिह्नित करते हैं।

3 जुलाई 2026 को Eugene Kim और Chamgil Hong द्वारा प्रस्तुत तथा ICML 2026 AI for Science Workshop में स्वीकृत PRECEDE, इस सीमा का समाधान करता है [3]। जैसा कि इसके नाम से संकेत मिलता है—एक नज़ीर-निर्देशित सह-वैज्ञानिक—यह एक स्थापित मूल दवा को स्वीकार करता है और ऐसे संरचनात्मक संशोधनों का प्रस्ताव करता है जो लक्षित बंधन बंधुता (Binding affinity) को बनाए रखते हुए एक निर्दिष्ट प्रतिकूल प्रभाव को समाप्त करते हैं। यह शून्य से डी नोवो संश्लेषण करने के बजाय लक्षित रासायनिक पुनर्डिज़ाइन को निष्पादित करता है।

इसका मूल आधार स्थापित साक्ष्यों में निहित होना है। PRECEDE औषधि-प्रतिकूल प्रभाव संबंधों, बायोमेडिकल नॉलेज ग्राफ और ऐतिहासिक औषधीय रसायन विज्ञान के ऐसे केस अध्ययनों के आधार पर तर्क करता है जहाँ संरचनात्मक संशोधनों के माध्यम से सुरक्षा संबंधी जोखिमों का समाधान किया गया था। एक वृहद भाषा मॉडल (LLM) ह्यूमन-इन-द-लूप (Human-in-the-loop) सत्यापन चौकियों के साथ स्पष्ट बायोफिजिकल नियमों के तहत इस ज्ञान पुनर्प्राप्ति का समन्वय करता है। लेखक इस बात पर बल देते हैं कि उत्पन्न परिकल्पनाएँ लेखापरीक्षणीय (Auditable), असत्य सिद्ध किए जाने योग्य (Falsifiable) और स्थापित औषधवैज्ञानिक सिद्धांतों पर आधारित होनी चाहिए [3], जिससे बिना मार्गदर्शन वाले जनरेटिव अन्वेषण पर रोक लगती है।

एक बायोमेडिकल नॉलेज ग्राफ औषधियों, प्रोटीन लक्ष्यों, प्रतिकूल लक्षणप्ररूप (Phenotype) और चयापचय पथों (Metabolic pathways) को आपस में जुड़े नोड्स और संबंधपरक किनारों (Edges) के रूप में जोड़ता है। इस नेटवर्क की जाँच करके, शोधकर्ता बहु-चरणीय क्रियाविधि मार्गों का पता लगा सकते हैं: औषधि-प्रेरित एंजाइम (Enzyme) अवरोध से लेकर डाउनस्ट्रीम पाथवे क्षोभ (Perturbation) और नैदानिक लक्षणों तक। केवल पृथक जोखिम संभावनाओं को आउटपुट करने वाले ब्लैक-बॉक्स क्लासिफायरों के विपरीत, नॉलेज ग्राफ प्राकृतिक भाषा में क्रियाविधि संबंधी स्पष्टीकरण प्रस्तुत करते हैं।

संरचनात्मक पुनर्डिज़ाइन कार्यप्रवाह एक औषधीय रसायन विज्ञान कार्यशाला की तरह कार्य करता है। जनरेटिव घटक एक संशोधित रासायनिक संरचना (Structure) का प्रस्ताव करता है; ऑर्केस्ट्रेटर खतरनाक रूपांकनों (Hazardous motifs) को चिह्नित करने के लिए नॉलेज ग्राफ पाथवे के विरुद्ध इसकी जाँच करता है; जब किसी ऑफ-टारगेट जोखिम की पहचान होती है, तो यह उन ऐतिहासिक नज़ीरों को पुनर्प्राप्त करता है जहाँ औषधीय रसायनज्ञों ने समान जोखिमों का समाधान किया था, और बायोआइसोस्टियर (Bioisostere) प्रतिस्थापन लागू करता है [4]। यदि एक इलेक्ट्रॉन-समृद्ध एरोमैटिक वलय ऑक्सीकृत होकर एक प्रतिक्रियाशील क्विनोन इमाइन (Quinone imine) में बदल जाता है जो हेपेटोसाइट प्रोटीनों से बंधता है, तो चयापचय ऑक्सीकरण को अवरुद्ध करने के लिए फ्लोरीन परमाणु जोड़े जाते हैं; संवेदनशील वलयों में चयापचय संबंधी कमजोरियों को ऑक्सीटेन वलयों (Oxetane rings) से प्रतिस्थापित करके दूर किया जाता है। बायोआइसोस्टियर चयापचय परिणतियों को बदलते हुए त्रिविम आयतन (Steric volume) और इलेक्ट्रॉनिक गुणों को बनाए रखते हैं। महत्वपूर्ण फार्माकोफोर (Pharmacophore) क्षेत्रों को संरक्षित रखा जाता है, जबकि टॉक्सिकोफोर (Toxicophore) को संशोधित किया जाता है।

समानांतर रूप से संबंधित संरचनाएँ भी विकसित हुईं। 51 शोधकर्ताओं द्वारा तैयार किया गया Google का Co-Scientist सिस्टम 2026 में Nature में प्रकाशित हुआ था [5]। यह विशिष्ट मल्टी-एजेंट समूहों को तैनात करता है जहाँ जनरेटर एजेंट वैज्ञानिक परिकल्पनाओं का प्रस्ताव करते हैं, समीक्षक एजेंट सहकर्मी समीक्षा (Peer review) सिमुलेशन के माध्यम से उन्हें चुनौती देते हैं, और पर्यवेक्षक एजेंट प्रत्याशियों के चयन में मध्यस्थता करते हैं। औषधि पुनरुद्देश्यीकरण (Drug repurposing) और रोगाणुरोधी प्रतिरोध तंत्र में मान्य, एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया (Acute myeloid leukemia) पर इसके पूर्वानुमानों की इन विट्रो (In vitro) पुष्टि की गई थी। Latent Labs द्वारा विकसित Latent-Y ने स्वायत्त रूप से एक एंटीबॉडी (Antibody) डिज़ाइन अभियान संचालित किया, जिसमें नौ में से छह लक्ष्यों पर एकल-अंकीय नैनोमोलर बंधुता के साथ प्रयोगात्मक बाइंडिंग हासिल की गई—जो मानव विशेषज्ञों की समयसीमा से 56 गुना अधिक तेज़ थी [6]।

जैसे-जैसे जनरेटिव गति बढ़ती है, सुरक्षा बेंचमार्क (Benchmark) अनिवार्य हो जाते हैं। जुलाई 2026 में प्रस्तुत किया गया MolSafeEval यह मूल्यांकन करता है कि क्या आणविक जनरेटिव मॉडल चार कार्य श्रेणियों में खतरनाक, प्रतिक्रियाशील या विषाक्त कीमोटाइप (Chemotypes) उत्पन्न करते हैं [7]। यह इस सीमा को संबोधित करता है कि ऐतिहासिक बेंचमार्क केवल नवीनता और बंधन बंधुता (Binding affinity) का मूल्यांकन करते थे, जबकि आणविक सुरक्षा जोखिमों की अनदेखी करते थे।

नैदानिक पाइपलाइन के आँकड़े इस परिदृश्य को दर्शाते हैं। ASCO 2026 में प्रस्तुत एक विश्लेषण में 63 कंपनियों में मानव नैदानिक परीक्षण (Clinical trial) में प्रवेश करने वाले 117 एआई-डिज़ाइन किए गए अणुओं की पहचान की गई: 60 (51.3%) ने चरण 1 पूरा किया, और 8 (6.8%) ने चरण 2 पूरा किया [8]। चरण 1 की उत्तीर्ण दर 80% और 90% के बीच रही, जिसने ऐतिहासिक 50% आधार रेखा से बेहतर प्रदर्शन किया। हालाँकि, चरण 2 की सफलता दर ऐतिहासिक 40% बेंचमार्क (Benchmark) के करीब ही बनी रही [8]। किसी भी एआई-डिज़ाइन किए गए लघु अणु (Small molecule) को अभी तक अंतिम FDA अनुमोदन प्राप्त नहीं हुआ है, जिसमें rentosertib वर्तमान में चरण 3 परीक्षणों में मूल्यांकन के अधीन है।

ये आँकड़े दर्शाते हैं कि कृत्रिम बुद्धिमत्ता लघु अणु (Small molecule) फार्माकोकाइनेटिक्स और सुरक्षा प्रोफ़ाइल को अनुकूलित करने में उत्कृष्ट है—जिसका मूल्यांकन चरण 1 के परीक्षण करते हैं। चरण 2 चिकित्सीय प्रभावकारिता का आकलन करता है: यह परीक्षण करना कि क्या किसी चुने गए लक्ष्य को संशोधित करने से रोगी के जीवन रक्षा में सुधार होता है। यदि अंतर्निहित जैविक लक्ष्य परिकल्पना ही अमान्य है, तो रासायनिक परिष्करण का कोई भी स्तर नैदानिक प्रभावकारिता उत्पन्न नहीं कर सकता।

चरण 2 की विफलता रासायनिक बाधा के बजाय मूलभूत रूप से एक जैविक बाधा है। यदि यह परिकल्पना ही त्रुटिपूर्ण है कि किसी विशिष्ट काइनेज को अवरुद्ध करने से रोग विकृति उलट जाएगी, तो उस काइनेज से जुड़ने के लिए अणुओं को अनुकूलित करने से भी कोई चिकित्सीय लाभ नहीं मिलता। खंड 8.1 में वर्णित मेटाबॉलिक फ्लक्स मॉडल और खंड 8.2 में विस्तृत ट्रांसक्रिप्टोमिक सिग्नेचर मूल्यवान हैं क्योंकि वे लक्ष्य चयन का मार्गदर्शन करते हैं। लक्ष्य खोज पाइपलाइनों को सीधे रासायनिक अनुकूलन इंजनों से जोड़ना ही भविष्य में चरण 2 की सफलता दर तय करेगा।

मानव समीक्षा चेकपॉइंट लागू करना, जैसा कि PRECEDE में अभिकल्पित किया गया है, एक उपयुक्त डिज़ाइन विकल्प बना हुआ है। वैज्ञानिक कार्यप्रवाहों को लेखापरीक्षा योग्य रिकॉर्ड की आवश्यकता होती है: उस ऐतिहासिक केस स्टडी की पहचान करना जिसने बायोआइसोस्टीरिक प्रतिस्थापन (Bioisosteric replacement) को उचित ठहराया, और उसका समर्थन करने वाले साहित्य तथा अनुभवजन्य तालिकाओं का संदर्भ देना। चरण 2 की नैदानिक विफलता को कम करने के लिए ऐसे सिस्टम की आवश्यकता है जो यह स्पष्ट कर सकें कि कोई विशिष्ट रासायनिक संशोधन क्यों किया गया था।

चरण 1 के टेलीमेट्री मॉनिटर पर वापस लौटते हुए: जब QT अंतराल (QT interval) बढ़ जाता है, तो चिकित्सकों को किसी अविवेच्य प्रायिकता स्कोर की आवश्यकता नहीं होती। उन्हें एक कारणात्मक रिकॉर्ड की आवश्यकता होती है जो यह पहचान करे कि किस रासायनिक मोइटी ने hERG छिद्र को प्रभावित किया, किस ऐतिहासिक दवा ने उस जोखिम का सामना किया, और किस बायोआइसोस्टीरिक प्रतिस्थापन ने प्राथमिक लक्ष्य की प्रभावकारिता को बनाए रखते हुए ऑफ-टारगेट अंतःक्रिया को समाप्त किया। औषधि खोज में एआई का स्थायी योगदान उस लेखापरीक्षा योग्य रिकॉर्ड को स्थापित करने में ही निहित होगा।

संदर्भ

[1] Anand Phani Kumar, K. (2025). Recent advances in AI-based toxicity prediction for drug discovery. Frontiers in Chemistry. https://doi.org/10.3389/fchem.2025.1632046

[2] Bergen, V., et al. (2025). A large-scale human toxicogenomics resource for drug-induced liver injury prediction. Nature Communications. https://www.nature.com/articles/s41467-025-65690-3

[3] Kim, Y., & Hong, C. (2026). A Precedent-Guided Co-Scientist for Side-Effect-Aware Drug Redesign. arXiv preprint arXiv:2607.02944. https://arxiv.org/abs/2607.02944

[4] Meanwell, N. A. (2011). Synopsis of some recent tactical application of bioisosteres in drug design. Journal of Medicinal Chemistry, 54(8), 2529-2591. https://doi.org/10.1021/jm1013693

[5] Gottweis, J., Weng, W.-H., Daryin, A., Tu, T., Sirkovic, P., et al. (2026). Accelerating scientific discovery with Co-Scientist. Nature. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10644-y

[6] Latent Labs Team (Schmon, S. M., Pretorius, D., Mathis, S., et al.). (2026). Latent-Y: A Lab-Validated Autonomous Agent for De Novo Drug Design. arXiv preprint arXiv:2603.29727. https://arxiv.org/abs/2603.29727

[7] Xu, T., Cao, X., Zhu, Z., Ding, K., & Chen, H. (2026). MolSafeEval: A Benchmark for Uncovering Safety Risks in AI-Generated Molecules. arXiv preprint arXiv:2607.00464. https://arxiv.org/abs/2607.00464

[8] Khairil, L., et al. (2026). AI in Drug Discovery: Clinical Failures, Regulatory Reality, and the Validation Crisis Behind the Hype. Pharmaceuticals, 19(6), 916. https://www.mdpi.com/1424-8247/19/6/916

[9] Redfern, W. S., Carlsson, L., Davis, A. S., et al. (2003). Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs. Cardiovascular Research, 58(1), 32-45. https://doi.org/10.1016/S0008-6363(02)00846-5