[AI書房] 8.2 利用大規模基因表現（轉錄體）資料進行小分子化合物逆向設計
人工智慧開啟的生命科學新時代
8.2 利用大規模基因表現（轉錄體）資料進行小分子化合物逆向設計
金京鎮
如果在圖書館裡放錯了一本書，雖然那本書找不到了，但整個圖書館的藏書仍能正常運作。歷來的藥物研發正是透過找出那本放錯位置的書來運作：辨識出單一孤立的致病蛋白質，並打造出契合其結合口袋的分子。這種以標靶為中心的方法曾帶來突破。然而，當應用於阿茲海默症、類風濕性關節炎或器官纖維化時，基於標靶的發現往往停滯不前。這些複雜的病理狀態反映的並非單一一本放錯位置的書，而是整整二十個書架的排列都被徹底打亂。
這一現實促成了表現型藥物研發（Phenotypic Drug Discovery）：不再探討該抑制哪一個孤立的蛋白質，而是探討必須恢復怎樣的整體細胞狀態。轉錄體提供了細胞狀態的讀數：一個追蹤細胞內每個基因活性的表現向量。比較來自患病組織與健康組織的轉錄體向量，即可揭示表現型的差異。其目標是找出能將該疾病特徵反轉回健康基準線的小分子。
Broad Institute 於 2006 年推出的 Connectivity Map（CMap），藉由彙整 164 種藥物擾動劑的基因表現反應，證實了這個概念[1]。其核心邏輯十分直接：選取藥物誘發之表現特徵為疾病特徵之數學逆向量（反向）的分子。2017 年，L1000 平台將該資料庫擴展至超過一百萬組圖譜[2]。L1000 並非測量人類全部 20,000 個基因，而是檢測 978 個具代表性的標竿基因（Landmark Genes），透過計算插補推論其餘轉錄體，並將每組圖譜的成本降低為原本的百分之一。2025 年，L2S2 搜尋引擎將 167.8 萬筆化學與 CRISPR 基因剔除特徵整合至單一搜尋介面中[3]。
從 978 個測得的標記插補出 20,000 個基因，是基於基因調控的模組化特性：基因在共同調控的網絡中運作，協同活化與去活化。在圖書館裡觀察哪些閱覽桌有人入座，就能得知有哪些學科領域正在被研讀。幾筆具代表性的借閱紀錄即可重建出整個圖書館更廣泛的人流概況。雖然插補值屬於統計近似值，但這種折衷做法使得對數百萬種擾動進行篩選成為可能，而若是進行全面窮舉式測量，其成本將令人難以承受。
這項資源推動了老藥新用（藥物再利用）。Broad Institute 的研究人員在多種癌症細胞株中篩選了 4,518 種非腫瘤藥物，辨識出多種能選擇性殺死癌細胞的糖尿病藥物、抗生素與抗發炎藥物[10]。重新利用現有分子能善用已建立的臨床安全性資料，從而跳過早期的毒理學研究。
老藥新用是從現有的化合物資料庫中進行挑選。當所需的分子並不存在時，就必須進行從頭設計。基於轉錄體的逆向設計實現了這一點：提供目標基因表現向量作為明確的輸入條件，從零開始組裝出互補的化學結構。此方法並非訓練模型去模仿已知的化學配體，而是賦予模型一項任務：生成能夠產生指定生物學效應的化學成因。
條件式擴散模型執行了這種逆向設計。擴散模型透過從初始高斯分佈中逐步去除雜訊來生成結構。在分子生成中，雜訊對應於隨機化的原子座標與鍵結圖。以所期望的轉錄體變化作為條件來引導此去噪軌跡，能將生成過程導向可誘發該目標生物表現型的化學空間。於2026年5月發表的 CURE 從治療前後成對的轉錄體中擷取目標導向的擾動嵌入以引導擴散模型 [4]，將藥物設計建構為生成式反向問題，在無需已解析之3D標靶蛋白質座標的情況下生成具生物活性的分子。
於2026年7月發布的 JoPMol 納入了聯合多目標條件化 [5]，以平衡生物療效與化學可行性。僅以生物轉錄體向量為條件會產生化學上不穩定且無法合成的結構；僅以化學規則為條件則會生成可合成但無生物活性的分子。同時平衡這兩種限制條件，正是表現型藥物設計中的實務挑戰。
可合成性始終是一大障礙：任何原子排列都能在軟體中繪製，但實體化學合成需要具備穩定反應中間體的可行多步驟反應路徑。現代架構將合成可達性（SA）評分與類藥性定量評估（QED）指標直接嵌入生成損失函數中，將生成取樣約束在可合成的化學空間內。
逆向設計需要精準的正向反應預測器：即預測細胞轉錄體在接觸特定化學結構時如何改變的模型。於2026年5月發表的細胞世界模型 Chreode，在240萬筆單細胞小鼠胚胎特徵資料上進行預訓練，在 Norman perturb-seq 資料集上將擾動預測誤差從 0.2121 降低至 0.1858——獲得了 12.4% 的提升 [6]。2026年3月推出的檢索增強架構在生成預測前，會先從記憶庫中檢索相似的歷史擾動檢測，證明了以匹配的細胞類型情境為條件對於預測準確度而言不可或缺 [7]。
傳統的單標靶藥理學典範正在轉變。2026年7月發表的一篇回顧論文探討了多重藥理學與多標靶藥物設計，指出在癌症與神經退化性疾病中，單標靶抑制劑常因途徑冗餘與代償性抗藥性而失敗 [8]。以轉錄體為條件的生成式設計能自然地容納多標靶多重藥理學，因為它直接針對整體的表現型終點進行最佳化，無論該表現型是透過調節一個蛋白質還是五個蛋白質來達成。
反轉疾病表現特徵存在著注意事項。反轉患病細胞中所有上調與下調的基因並不能保證帶來治療性挽救：雖然部分轉錄體改變會驅動病理機制，但其他改變則代表了代償性的宿主防禦反應。抑制活躍的宿主防禦機制會使疾病預後惡化，這如同不分青紅皂白地透過退燒來治療感染一樣。區分原發性因果驅動因素與次發性宿主反應依然至關重要。
資料本身的局限性同樣存在。L1000 特徵譜源自培養在塑膠培養皿上的永生化單一培養細胞株，這與完整的人體肝臟或大腦組織截然不同。Landmark 檢測僅測量 978 個基因並推補其餘基因，而整體定序則是將數百萬個混合細胞的表現量取平均值。因此，研究正在整合高內涵細胞成像技術：跨越六種螢光染色、容量達 115 TB 的 JUMP Cell Painting 資料集 [9]，提供了能與轉錄體資料互補的形態學表現型分析。
整體定序的平均值會掩蓋細胞異質性。腫瘤切片組織包含惡性上皮細胞、浸潤免疫淋巴球與基質纖維母細胞；將它們均質化為整體裂解液會抹消不同細胞類型的個別反應。單細胞轉錄體學則透過個別分析單一細胞，並追蹤特定細胞類型對治療擾動的反應，解決了這個難題。
轉錄體逆向設計的優勢在於其生物學上的靈活性。當疾病標靶的 3D 晶體結構未知時，仍可依據細胞表現型的轉變來推進設計。這使得藥物研發即使在根本疾病病因尚未完全釐清時也能啟動。歷史上的藥物（如阿斯匹靈）也是依循類似方式運作：在環氧合酶抑制機制被闡明之前，柳樹皮浸劑已用來緩解疼痛數百年。設計分子來逆轉病理細胞狀態，正是運用現代運算工具延續了這項經驗傳統。
參考文獻
[1] Lamb, J., Crawford, E. D., Peck, D., et al. (2006). The Connectivity Map: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. Science, 313(5795), 1929-1935. https://doi.org/10.1126/science.1132939
[2] Subramanian, A., Narayan, R., Corsello, S. M., et al. (2017). A Next Generation Connectivity Map: L1000 Platform and the First 1,000,000 Profiles. Cell, 171(6), 1437-1452. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.049
[3] Marino, G. B., et al. (2025). L2S2: chemical perturbation and CRISPR KO LINCS L1000 signature search engine. Nucleic Acids Research, 53(W1), W338. https://academic.oup.com/nar/article/53/W1/W338/8123452
[4] Xu, Z., Zhang, Z., Wang, L., Liu, Z., Liu, Q., Wu, S., & Wang, L. (2026). Reading the Cell, Designing the Cure: Perturbation-Conditioned Molecular Diffusion for Function-Oriented Drug Design. arXiv preprint arXiv:2605.15243. https://arxiv.org/abs/2605.15243
[5] Yuan, H., Li, C., Ma, W., Murata, T., & Jiang, Y. (2026). Gene Expression-Informed Jointly Controlled Generative Modeling for Precision Molecular Design. arXiv preprint arXiv:2607.11978. https://arxiv.org/abs/2607.11978
[6] Qiu, M., Zheng, G., Xu, Y., Zhang, R., Ding, Y., Long, Q., & Chen, T. (2026). Chreode: A Cell World Model for One-Step Temporal Dynamics and Perturbation Prediction. arXiv preprint arXiv:2605.28111. https://arxiv.org/abs/2605.28111
[7] Di Francesco, A. G., Rubbi, A., & Liò, P. (2026). Retrieval-Augmented Generation for Predicting Cellular Responses to Gene Perturbation. arXiv preprint arXiv:2603.07233. https://arxiv.org/abs/2603.07233
[8] Han, T., Pan, Z., Ge, W., & Zhao, Q. (2026). Beyond SBDD: Geometric Deep Learning in Polypharmacology and Multi-target Drug Design. arXiv preprint arXiv:2607.20550. https://arxiv.org/abs/2607.20550
[9] Muñoz, A. F., et al. (2026). JUMP-lite: Compact, reproducible benchmarking of cell representations. arXiv preprint arXiv:2608.07632. https://arxiv.org/abs/2608.07632
[10] Corsello, S. M., Nagari, R. T., Spangler, R. D., et al. (2020). Discovering the anticancer potential of non-oncology drugs by systematic viability profiling. Nature Cancer, 1(2), 235-248. https://doi.org/10.1038/s43018-019-0018-6