[AI書房] 10.1 利用 Chreode 進行細胞時間發育軌跡與轉錄體擾動建模
人工智慧開啟的生命科學新時代
10.1 利用 Chreode 進行細胞時間發育軌跡與轉錄體擾動建模
金京鎮
實驗台上放著一個多孔培養盤。每個孔中都含有在同一天於相同培養基中接種的細胞。到了第六個小時，研究人員取出第一排。細胞膜被裂解以分離細胞內的 mRNA；這些細胞在此過程中遭到破壞。在第十二個小時，第二排被處理並裂解。二十四小時、四十八小時、七十二小時。培養盤一排接著一排被清空。實驗結束時，留下了五個資料檔案，而沒有任何細胞在檢測中存活下來。
單細胞 RNA 定序是以破壞性的方式進行：讀取細胞的轉錄體狀態需要破壞細胞。因此，我們無法取得單一活細胞隨時間發育的連續錄影畫面。我們手中掌握的是五張靜態快照照片，記錄著在離散時間點上的數萬個不同個別細胞。每張照片所捕捉的都是不同的一組個別細胞。然而，生物學探究的焦點在於時間動態：判斷多能幹細胞究竟會分化為心肌細胞還是神經元，或是描繪健康肝細胞在受到發炎刺激數天後會轉變至何處。
發育生物學家康拉德·華丁頓（Conrad Waddington）於 1957 年用一張圖將此概念化：一顆小球沿著起伏的山丘滾下。這座山丘被分岔的山谷所刻劃。小球並非隨意滾動，而是順著雕刻出的山谷輪廓滾動。他將這種地形稱為表觀遺傳景觀（Epigenetic Landscape），並將每條獨特的分支山谷稱為 Chreode——源自希臘文的「必經之路」。細胞不會隨意漂移至任意的表現型狀態；它們會沿著預先定義的發育山谷進行渠化（canalize）發展 [1]。七十年後，單細胞動態領域的基礎模型將其理論淵源追溯至這個概念。
從靜態快照中重建時間方向的最初計算架構是 RNA Velocity。新生且未剪接的前驅 mRNA 含有內含子，而成熟且已剪接的 mRNA 則已切除內含子。測量各基因中未剪接與已剪接轉錄本的比例，可以指出轉錄表現量正在上升還是下降，進而從單一快照輪廓中推論出方向導數向量 [2]。2020 年，scVelo 透過動態動力學模型放寬了穩態假設，擴展了這個架構 [3]。
然而，估算出的速率向量往往指向相互衝突的方向。2026 年 6 月發表於《PLOS Computational Biology》的一項比較評估，在三個資料集上對五種 RNA 速率演算法進行了基準測試，評估了局部向量一致性、跨方法共識以及對定序讀取深度的敏感度 [4]。應用於相同資料集的不同演算法產生了不一致的軌跡。2026 年 3 月發表於《Cell Reports Methods》的一項更大規模基準測試評估了跨十七項獨立研究的十五種方法，發現沒有任何單一方法能夠同時在準確度、穩定性和可用性方面保持領先 [5]。在人類胎兒前腦資料集中，兩種競爭方法在同一個細胞群聚上描繪出了完全相反的發育流向。速率向量依賴於未剪接內含子的計數——這是一種脆弱的生物訊號，容易受到基因特異性動力學與技術雜訊的影響。
因此，近期的方法從局部速度箭頭轉向全域分佈傳輸。核心問題變成了：將在六小時觀察到的細胞族群分佈傳輸至二十四小時觀察到的分佈，成本最低的映射計畫是什麼？這就是最佳傳輸（Optimal Transport, OT）。就像調度搬家貨車以最短的總運輸距離填滿最近的倉儲庫房一樣，最佳傳輸無需對單一細胞進行一對一追蹤，即可將整個機率分佈映射至後續的時間點。CellStream 將動態最佳傳輸嵌入潛在表示中，藉此從離散快照重建連續的發育軌跡 [6]。
這直接連結到了向量場（Vector Fields）。在高維轉錄體空間中，每個單一細胞都是一個座標點。為每個點賦予一個具方向性的速度向量，便構成了向量場：無論放置在流形上的何處，沿著向量流移動就能描繪出細胞未來的軌跡。神經常微分方程（Neural Ordinary Differential Equations, Neural ODEs）利用神經網路將這個向量場參數化，並將連續導數函數傳遞給微分方程求解器。Neural ODEs 並非堆疊離散的層，而是連續地對時間進行建模，從而契合平滑進行而非在離散層級間跳躍的生物學轉變。
ODE 數值積分帶來了運算瓶頸：求解軌跡需要從起點到終點進行細緻的步進數值積分，每當資料集改變時就必須從頭重新執行。於2026年5月27日發布的 Chreode 顛覆了這種架構 [7]。Chreode 被設計為直接反映華丁頓（Waddington）表觀遺傳景觀的細胞世界模型（Cell World Model），它將運算負擔轉移到離線預訓練中，透過單步轉移運算子執行下游的軌跡推論。該轉移運算子分解為三個相異的動態分量：沿谷底渠道化流動的梯度下降流、沿切平面的旋轉運動，以及隨機擴散項 [7]，直接將華丁頓的斜坡、等高線與波動轉化為數學形式。
評估指標反映了這項效率。在橫跨七個資料集的240萬個小鼠胚胎圖譜單細胞上進行預訓練後，Chreode 在 Weinreb 造血與 Veres 胰島分化基準測試的 Sinkhorn 距離上，表現均優於從頭（de novo）基準線、PI-SDE 與 PRESCIENT。遷移效能同樣顯著：將 Chreode 的發育軌跡表示作為基因狀態嵌入注入 GEARS 擾動模型中，使 Norman Perturb-seq 上前20個差異表現基因的預測誤差從 0.2121 降至 0.1858——誤差減少了 12.4% [7]。學習發育分化改善了對 CRISPR 基因剔除反應的預測，支持了細胞發育與基因擾動是在共享的表觀遺傳流形中進行的假說。該預訓練骨幹在 Weinreb 資料上的零樣本（zero-shot）克隆命運預測中，即使未曾見過克隆譜系標籤，也達到了與動態最佳傳輸基準線相當的水準 [7]。
資料集規模同步擴增。Tahoe-100M 在經 1,100 種小分子處理的 50 種癌症細胞株中，檢測了約 60,000 種擾動條件，分析了 1 億顆單細胞 [8]。2026 年 1 月，Tahoe Therapeutics、Arc Institute 與 Chan Zuckerberg Biohub 宣布展開一項合作計畫，將其規模擴大四倍至 1.2 億顆細胞與 225,000 筆擾動輪廓 [8]。為了處理這些資料，具備可擴展性的架構隨之問世：SCALE 將擾動預測重新構想為條件傳輸問題，在 Tahoe-100M 上將預訓練速度提升了 12.51 倍，同時相較於先前的基準測試，將皮爾森相關係數（PDCorr）提高了 12.02%，差異表現基因的重疊度提高了 10.66% [9]。
「世界模型」（World Model）的概念源於機器人學與遊戲強化學習。機器人的世界模型會在採取實體行動之前，於內部模擬移動機械手臂將如何改變其環境。只要輸入一項行動，模型便能預測下一個環境狀態。應用於細胞生物學時，行動代表藥物處理或 CRISPR 基因剔除，狀態則代表轉錄體輪廓，使研究人員能在執行實驗台檢測之前先進行電腦模擬篩選。
評估藥物組合時，這類模型的效用顯而易見。在電腦模擬中將癌症幹細胞暴露於候選分子，能預測細胞群體會走向細胞凋亡，還是繞道進入代表抗藥性殘留的相鄰山谷。以實驗篩選 100 種候選分子的組合需要進行 4,950 次成對檢測；藉由計算排列優先順序，則能重新編排測試時程。
審慎以對依然必要。Arc Institute 主辦的首屆虛擬細胞挑戰賽（Virtual Cell Challenge）結果展現了當前的局限：在來自 114 個國家的 5,000 名報名者與 1,200 支提交隊伍中，名列前茅的模型並未在所有指標上超越簡單的統計基準線。獲獎方案結合了深度學習與傳統統計特徵 [10]，這顯示僅靠端對端深度架構尚未解決擾動預測問題。2026 年 8 月 20 日啟動的第二屆競賽提供 10 萬美元總獎金，並將評估範圍擴展至多基因組合剔除與未見過的細胞類型 [10]。
從已死亡細胞的五張破壞性快照中重建連續的時間動態，是一項艱鉅的任務。然而研究人員將此問題立足於華丁頓（Waddington）的表觀遺傳景觀，以 240 萬顆單細胞訓練模型來繪製山谷地形。儘管向量場存在不確定性，但為轉錄體快照增添時間維度，為模擬細胞狀態轉變提供了動態基礎。
參考文獻
[1] Waddington, C. H. (1957). The Strategy of the Genes: A Discussion of Some Aspects of Theoretical Biology. George Allen & Unwin.
[2] La Manno, G., Soldatov, R., Zeisel, A., et al. (2018). RNA velocity of single cells. Nature, 560(7719), 494-498. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0414-6
[3] Bergen, V., Lange, M., Peidli, S., Wolf, F. A., & Theis, F. J. (2020). Generalizing RNA velocity to transient cell states through dynamical modeling. Nature Biotechnology, 38(12), 1408-1414. https://doi.org/10.1038/s41587-020-0591-3
[4] Ancheta, S., et al. (2026). Challenges and progress in RNA velocity: Comparative analysis across multiple biological contexts. PLOS Computational Biology, 22(6), e1014303. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1014303
[5] Luo, Y., et al. (2025). Benchmarking RNA velocity methods across 17 independent studies. Cell Reports Methods. https://www.cell.com/cell-reports-methods/fulltext/S2667-2375(26)00067-6
[6] Ling, Y., Zhang, P., Zhang, Z., & Zhou, P. (2025). CellStream: Dynamical Optimal Transport Informed Embeddings for Reconstructing Cellular Trajectories from Snapshots Data. arXiv preprint arXiv:2511.13786. https://arxiv.org/abs/2511.13786
[7] Qiu, M., Zheng, G., Xu, Y., Zhang, R., Ding, Y., Long, Q., & Chen, T. (2026). Chreode: A Cell World Model for One-Step Temporal Dynamics and Perturbation Prediction. arXiv preprint arXiv:2605.28111. https://arxiv.org/abs/2605.28111
[8] Arc Institute. (January 20, 2026). Tahoe Therapeutics, Arc Institute, and Biohub Partner to Generate the Largest Perturbation Dataset for Virtual Cell Models. https://arcinstitute.org/news/tahoe-arc-biohub
[9] Chen, S., Yu, L., Jin, K., et al. (2026). SCALE: Scalable Conditional Atlas-Level Endpoint transport for virtual cell perturbation prediction. arXiv preprint arXiv:2603.17380. https://arxiv.org/abs/2603.17380
[10] Arc Institute. (December 9, 2025). Virtual Cell Challenge 2025 Wrap-Up: Winners and Reflections. https://arcinstitute.org/news/virtual-cell-challenge-2025-wrap-up